Университет был основан ганноверским курфюрстом Георгом-Августом (более известным как король Великобритании) в 1734 году и заработал три года спустя.
В продолжение XVIII века университет быстро развивался и, достигнув численности 1000 студентов, стал одним из крупнейших высших учебных заведений Европы того времени. При нём действовала Обсерватория Шрётера (в Лилиентале).
В эпоху Просвещения стал известен как «школа закона», поскольку более половины его студентов посвятили себя юриспруденции. Пользовался успехом среди русской дворянской молодёжи, увлечённой немецкой идеалистической философией. Лекции в Геттингене посещали многие будущие декабристы и персонаж романа «Евгений Онегин» — Владимир Ленский («с душою прямо геттингенской»).
К концу XIX века заметную роль в жизни университета стали играть естественные науки, особенно математика. В XIX веке с Гёттингенским университетом были связаны такие выдающиеся математики, как Карл Фридрих Гаусс, Бернхард Риман, Петер Густав Лежён-Дирихле, Феликс Клейн, Давид Гильберт. Деятельность Гильберта превратила в начале XX столетия Гёттинген в математическую мекку.
В первые десятилетия XX века университет стал центром многих направлений современной физики, пока в 1930-е годы профессора еврейского происхождения не были подвергнуты гонениям и не покинули университет. С Гёттингенским университетом связана деятельность по меньшей мере 45 нобелевских лауреатов.